Doktor Harri Anqelman İtaliyada məzuniyyətdə olarkən kiçik pasiyentlərindən üçünün indiyədək məlum olmayan eyni xəstəlikdən əziyyət çəkdiyini anladı. Buna səbəb rəsm qalereyasında gördüyü XVI əsrə aid bir tablo oldu. Əsərdə əlində kukla tutmuş, gülümsəyən bir oğlan təsvir edilmişdi. Uşağın üzündəki qeyri-adi, bir qədər ağrılı təsir bağışlayan təbəssüm ona pasiyentlərinin üz ifadəsini xatırlatdı.

Beləliklə, 1965-ci ildə ilk dəfə təsvir edilən yeni sinir-inkişaf pozuntusu “Şən kuklalar sindromu” adlandırıldı. Bu gün isə xəstəlik onu ilk dəfə müəyyənləşdirən həkimin şərəfinə Anqelman sindromu kimi tanınır.

Anqelman sindromuna səbəb olan gen yalnız 30 ildən çox sonra müəyyən edildi. Onun genetik mexanizmi isə olduqca qeyri-adidir: mutasiya yalnız anadan miras alındıqda xəstəliyə səbəb olur. Əgər eyni mutasiya atadan keçirsə, adətən heç bir xəstəlik əlaməti yaratmır.

Maraqlıdır ki, 15-ci xromosomun məhz həmin bölgəsində daha bir ciddi inkişaf pozuntusu – Prader-Villi sindromu ilə əlaqəli genetik dəyişikliklər yerləşir. Burada isə vəziyyət tam əksinədir: xəstəlik yalnız mutasiya atadan miras alındıqda meydana çıxır, anadan keçdikdə isə özünü göstərmir.

Genetikada bu qeyri-adi mexanizm epigenetik imprintinq adlanır. Bu proses zamanı valideynlərdən birindən alınan gen nüsxəsi epigenetik mexanizmlər vasitəsilə susdurulur, digər valideyndən gələn nüsxə isə aktiv qalır. Nəticədə, genin funksiyasını pozan mutasiya yalnız aktiv nüsxədə olduqda xəstəliyə səbəb olur.

Bəs 15-ci xromosomun məhz bu bölgəsində belə bir mexanizm necə yaranıb? Niyə bəzi genetik dəyişikliklər yalnız ana, digərləri isə yalnız ata tərəfindən ötürüldükdə təhlükəli olur?

Əslində, yumurta hüceyrələri və spermatozoidlər formalaşarkən əvvəlki epigenetik işarələrin böyük hissəsi silinir. Bəzən epigenetikanı “karmik irsiyyət” kimi təqdim etməyə, valideynlərin həyat təcrübəsinin xromosomlardakı epigenetik dəyişikliklər vasitəsilə gələcək nəsillərə ötürüldüyünü iddia etməyə çalışırlar. Lakin onurğalılarda bu cür ötürülmə universal və dəyişməz mexanizm deyil.

Fransa inqilabı dövrünün məşhur təkamülçüsü Jan-Batist Lamark qazanılmış xüsusiyyətlərin irsən ötürülməsi fərziyyəsini irəli sürmüşdü. XX əsrdə Trofim Lısenko kimi neo-lamarkçılar da bu yanaşmanın doğruluğunu sübut etməyə çalışırdılar. Ancaq müasir genetika göstərir ki, epigenetik işarələrin böyük hissəsi nəsillər arasında yenidən proqramlaşdırılır. Bəzi epigenetik təsirlər müəyyən şərtlərdə ötürülə bilsə də, bu, genetik məlumatın dəyişməz şəkildə nəsildən-nəslə keçməsi demək deyil.

Görünür, mürəkkəb embrional inkişaf proqramına malik növlərdə təbiət genlərin fəaliyyətini dəqiq tənzimləyən xüsusi epigenetik mexanizmlər yaradıb. Bu mexanizmlərdə kiçik pozuntular belə ciddi nəticələrə səbəb ola bilər.

Lakin əvvəlki epigenetik işarələr silindikdən sonra yumurta hüceyrəsi və spermatozoidlərin xromosomlarına yeni epigenetik siqnallar əlavə olunur. Bunun mühüm səbəblərindən biri genomlarımızda çoxlu sayda qədim genetik parazitlərin – vaxtilə aktiv olmuş, indi isə fəaliyyəti susdurulmuş transpozonların mövcudluğudur.

Əgər bu “tullanan genlər” epigenetik mexanizmlərlə nəzarətdə saxlanılmasa, yenidən aktivləşərək xromosomlarda ciddi pozuntular yarada bilərlər. Başqa sözlə, genomun sabitliyini qorumaq üçün onların fəaliyyəti daim nəzarətdə saxlanılmalıdır.

Plasental məməlilərdə isə təbiət bu mexanizmə daha bir mühüm funksiya verib.

Hamiləlik zamanı ana orqanizmi ilə plasenta arasında qida və enerji resurslarının bölüşdürülməsi baxımından mürəkkəb bioloji qarşılıqlı təsir yaranır. Döl və plasenta anadan mümkün qədər çox resurs əldə etməyə çalışdığı halda, ana orqanizmi öz ehtiyaclarını və sağlamlığını qorumaq üçün bu resursların sərfiyyatını tənzimləyir.

Məhz bu qarşılıqlı təsir fonunda bəzi epigenetik mexanizmlər plasentanın böyüməsini və qida maddələrinə tələbatını tənzimləyən genlərin fəaliyyətinə də təsir göstərməyə başlayıb.

Təkamül prosesində müxtəlif xromosomlarda yerləşən bəzi genlər funksional baxımdan bir-biri ilə əlaqəli sistemlər yaradıb. İnsanlarda bu mexanizmlərlə əlaqəli mühüm genetik bölgələrdən biri 15-ci xromosomda yerləşir. Prader-Villi sindromu ilə əlaqəli genlərin bir qismi ana mənşəli xromosomda susdurulur və normal şəraitdə onların aktiv nüsxələri atadan gəlir. Əgər həmin aktiv nüsxələrdə mutasiya baş verərsə, ciddi problemlər yaranır.

Bəs Anqelman sindromunda niyə məhz ana xromosomundakı mutasiya təhlükəli olur?

Burada proses bir növ “ikiqat inkar” prinsipinə bənzəyir.

Anqelman sindromuna səbəb olan UBE3A geni klassik imprintinq mexanizmi ilə birbaşa susdurulan genlərdən deyil. Lakin onun yaxınlığında yerləşən başqa bir gen ana mənşəli xromosomda epigenetik olaraq susdurulur.

Həmin gen uzun, zülal kodlaşdırmayan RNT molekulunun sintezində iştirak edir. Bu RNT-nin funksiyalarından biri yerləşdiyi bölgədəki genlərin fəaliyyətini susdurmaqdır. Maraqlıdır ki, bu tənzimləyici RNT əsasən ata mənşəli xromosomda sintez olunur və oradakı UBE3A geninin fəaliyyətini zəiflədir. Ana xromosomunda isə həmin RNT sintez edilmədiyindən UBE3A geni aktiv qalır.

Beləliklə, ana mənşəli xromosomda UBE3A geninin işlək olması, ata mənşəli xromosomda isə onun susdurulması təmin edilir. Əgər anadan gələn aktiv gen nüsxəsi zədələnərsə, beyin hüceyrələri lazımi zülalı istehsal edə bilmir və Anqelman sindromu meydana çıxır.

Bəs bu sindrom zamanı beyində konkret olaraq nə baş verir?

Alimlər artıq bilirdilər ki, “kuklalar sindromu” ilə əlaqəli UBE3A geni müəyyən zülalların miqdarını tənzimləyir və onların artıq nüsxələrinin hüceyrədən uzaqlaşdırılmasında iştirak edir. Lakin həmin zülallardan birinin konkret olaraq hansı maddə olduğu uzun müddət sirr olaraq qalırdı.

Yeni elmi araşdırma bu suala aydınlıq gətirir. Məlum olub ki, söhbət bir amin turşusunu digərinə çevirən fermentdən – qlutaminin asparaginə çevrilməsində iştirak edən fermentdən gedir.

Fermentin miqdarı həddindən artıq artdıqda asparaginin səviyyəsi yüksəlir, qlutaminin miqdarı isə azalır. Nəticədə sinir hüceyrələrində qlutamin çatışmazlığı yaranır.

Bu çatışmazlıq neyronlar tərəfindən ciddi metabolik təhlükə siqnalı kimi qəbul edilir. Hüceyrələrdə amin turşusu aclığına cavab verən mexanizmlər işə düşür və nəticədə neyronların fəaliyyətinin pozulmasına, hətta onların məhvinə səbəb ola bilən biokimyəvi proseslər zənciri başlayır.

Beləliklə, plasentanın böyüməsini və qida təminatını tənzimləmək üçün təkamül nəticəsində formalaşmış mürəkkəb epigenetik mexanizmlərdən biri gözlənilməz nəticə doğurur: bu sistemdəki pozuntu dolayısı ilə uşağın sinir sisteminə zərər vurur.

Ən paradoksal məqam isə budur: orqanizmdə qida çatışmazlığı olmasa belə, neyronlar molekulyar səviyyədə amin turşusu aclığı yaşayır.

Ağagül Mürsəlov,

KONKRET.az